Tessaloonika oli üks Makedoonia peamiseid sadamalinnu. Selle rajas Aleksander Suure väepealik Kassandros aastatel 316–315 e.m.a. Kassandros pani sellele linnale nime oma naise Thessaloniki järgi, kes oli Aleksander Suure poolõde. Teise sajandi keskpaigas e.m.a sai Tessaloonikast Rooma provintsi Makedoonia pealinn. (Vt MAKEDOONIA.) Kui valmis Via Egnatia (tee, mis ühendas Itaaliat Väike-Aasiaga), sai Tessaloonikast tähtis kaubanduslinn. Tänu sellele sai see Rooma impeeriumi algusaegadel väga rikkaks. Umbes aastal 50 m.a.j moodustati Tessaloonikas esimene kogudus ning selleks ajaks oli tegu juba suure ja heal järjel linnaga. Seal kummardati erinevate maade jumalaid ja jumaldati ka keisrit. Tessaloonikas oli juudi sünagoog ja tugev juudi kogukond. (Ap 17:1–9; vt lisa B13.)