Makedónia legjelentősebb kikötővárosa. I. e. 316-ban vagy 315-ben alapította Kasszandrosz, Nagy Sándor egyik hadvezére. A feleségéről, Tesszalonikéről nevezte el a várost, aki Nagy Sándor féltestvére volt. Tesszalonika az i. e. II. század közepén Makedónia római tartomány közigazgatási központja lett. (Lásd: MAKEDÓNIA.) A Via Egnatia (az Itáliát Kis-Ázsiával összekötő út) megépülése után fontos kereskedelmi központtá is vált. A Római Birodalom korai éveiben fellendülésnek indult. Amikor i. sz. 50 táján megalakult Tesszalonikában a keresztény gyülekezet, a város egy virágzó metropolisz volt. Mind a helyi, mind az idegen isteneknek voltak imádati helyeik, és a császárkultusz is jellemző volt. Tesszalonikában élt egy nagyobb zsidó közösség is, melynek megvolt a saját zsinagógája (Cs 17:1–9; lásd: B13-as függ.).