(Kạrkemisj).

En viktig handelsby på vestsiden av Eufrats øvre løp, ved et av de viktigste vadestedene. En handelsrute som hadde stor betydning, gikk fra Ninive til Karan (som lå bare 88 km øst for Karkemisj), krysset Eufrat ved Karkemisj og fortsatte til Orontes-dalen i Libanon. Herfra gikk flere ruter ut til Middelhavet og sørover til Palestina og Egypt. Karavaner som drog gjennom byen, gav den inntekter i form av avgifter, og byen ble tydeligvis temmelig velstående.

Fordi Karkemisj lå strategisk til både kommersielt og militært, søkte angripende riker allerede fra de tidligste tider å skaffe seg kontrollen over byen. Farao Thutmosis III (midten av det andre årtusen f.v.t.) plyndret byen, og Ramses III forteller at også han angrep den. Assurnasirpal II (800-tallet f.v.t.) beskriver hvordan han krysset Eufrat på flåter som ble holdt oppe av geiteskinn fylt med luft, og hevder at han mottok en tributt av kongen i Karkemisj som omfattet 20 talenter sølv, 100 talenter kobber, 250 talenter jern og dessuten gjenstander av gull, møbler innlagt med elfenben, klær av lin og ull og også andre ting.

Karkemisj blir omtalt i Bibelen i Jesaja 10: 9–11, i forbindelse med at Jehova forutsier  assyrernes angrep på Israel og Juda. Jehova lar her assyrerkongen skrytende nevne Karkemisj blant de byene som ikke har kunnet holde stand mot ham. Det siktes med dette utvilsomt til at assyrerkongen Sargon II, som levde på Juda-kongen Hiskias tid, erobret det uavhengige kongeriket Karkemisj. Karkemisj ble deretter styrt av en assyrisk stattholder.

Etter at Ninive, den assyriske hovedstaden, senere hadde falt, ledet farao Neko sin hær nordover for å komme assyrerne til unnsetning. Juda-kongen Josjia prøvde uklokt nok å tvinge de egyptiske styrkene tilbake ved Megiddo og ble drept i forbindelse med dette (ca. 629 f.v.t.). (2Kr 35: 20–24) I 625 utkjempet egypterne og babylonerne et avgjørende slag ved Karkemisj. Anført av Nebukadnesar vant babylonerne en overlegen seier over farao Nekos styrker og fortsatte inn i Syria og Kanaan. Dette slaget gjorde slutt på egypternes maktstilling i området. Bibelens omtale av slaget i Jeremia 46: 2 har sin parallell i de babylonske krøniker (British Museum 21 946), idet begge tekstene forteller at den egyptiske hæren led nederlag.

Det er blitt gjort utgravninger av den imponerende haugen der hvor Karkemisj lå, sørøst for den lille tyrkiske byen Karkamış (tidligere Cerablus eller Barak). På den andre siden av grensen til Syria støter byen Jerablus opp til det 930 mål store utgravningsområdet. Man har funnet et stort antall dokumenter på det språket som i dag blir kalt «hieroglyf-hetittisk», og noen mener at Karkemisj i omkring 200 år i siste del av det andre årtusen f.v.t. var underlagt det riket som hadde Hattusa til hovedstad. (Se imidlertid HETITTER.) Det er også blitt funnet relieffer med framstillinger av blant annet en sfinks og hankekorset (crux ansata), noe som vitner om sterk egyptisk innflytelse.